D.J.L.G. Schutter

• ACHTERGROND Depressie is een veelvoorkomende stemmingsstoornis in Nederland en er is behoefte aan extra therapievormen.
• DOEL Transcraniële magnetische stimulatie (TMS) is een vorm van hersenstimulatie waarbij geen ingreep nodig is (niet-invasief) en de afgelopen vijftien jaar is onderzocht of deze vorm van stimulatie effectief is in de behandeling van patiënten met een depressieve stoornis.
• METHODE Literatuuronderzoek.
• RESULTATEN Onderzoeksresultaten tonen aan dat TMS-behandelingen op de voorste delen van de zogenaamde grote (cerebrale) hersenschors veilig zijn en dat het therapeutisch effect vergelijkbaar is met dat van psychotherapie en antidepressiva. Het vergroten van effectiviteit door meer inzicht te krijgen in de precieze werkingsmechanismes, de invloed van individuele verschillen, evenals onderzoek van de duur van het antidepressieve effect vormen belangrijke aandachtspunten voor vervolgstudies.
• CONCLUSIE TMS is effectieve behandeling bij depressie..
• TREFWOORDEN behandeling, depressie, effectiviteit, stemmingsstoornis, therapie, transcraniële magnetische stimulatie

Depressie is een stoornis die veel voorkomt in Nederland. Naar schatting heeft 6% van de inwoners in Nederland last van een depressieve stoornis (De Graaf e.a. 2010). Recent bevolkingsonderzoek laat zien dat in 2007 ongeveer 643.000 mensen van 18-65 jaar leden aan een depressie, dysthymie (lichte vorm van depressie waarbij de levenslust ontbreekt) of een manische depressie (De Graaf e.a. 2010). Behalve dat een depressie voor leed voor naasten en betrokkenen zorgt, kosten depressies de maatschappij ook geld.

Het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (VTV 2010) heeft in kaart gebracht dat stemmingsstoornissen de maatschappij ruim 1,5 miljard euro kost. Dit zijn kosten ten gevolge van directe zorg en kosten die te maken hebben met productieverlies, arbeidsverzuim en arbeidsongeschiktheid. Voor een depressie kennen we in Nederland enkele standaardbehandelingen: psychotherapie en het gebruik van het medicijn antidepressiva. Recent onderzoek heeft echter aangeduid dat psychotherapie en antidepressiva een gematigd effect hebben in vergelijking met geen behandeling of een placebobehandeling (Cuijpers e.a. 2010; Kirsch e.a. 2008).

De onderzoeksresultaten van Kirsch en collega’s (2008) geven zelfs aan dat het door kleinere placebo-effecten komt dat de depressieve klachten van sommige patiënten afnemen en dat dit niet te maken heeft met de sterke effecten van het slikken van antidepressiva. Het gematigde effect van psychotherapie is het gevolg van een correctie op het feit dat over psychotherapie veelal positief werd geschreven, maar de negatieve resultaten verzwegen bleven. Ondanks alles lijkt een combinatie van beide behandelingen een beter effect te hebben dan therapie met slechts één van de twee behandelingen (Keller e.a. 2000). Bedenk hierbij wel dat een combinatie van psychotherapie en antidepressiva alleen bij ernstige, terugkerende depressies wordt aanbevolen.

Voor ernstig depressieve patiënten die amper tot niet reageren op therapie is er ten slotte nog elektroconvulsietherapie (ECT). ECT is een effectieve behandelingsvorm van depressie, maar is wel ingrijpend en heeft bovendien vervelende bijwerkingen, zoals misselijkheid, spierpijn en aandachts- en geheugenstoornissen (Van den Broek e.a. 2005).

Een alternatieve manier om elektrische stroom in het hoofd op te wekken, is transcraniële magnetische stimulatie (TMS). Deze manier wordt sinds 1993 onderzocht op effectiviteit en toepasbaarheid in de behandeling van depressie.

In dit artikel beschrijft wetenschapper dr. Dennis Schutter de methoden en technieken van transcraniële magnetische stimulatie als toepassing in de behandeling van depressie. Daarna volgt een overzicht over het therapeutisch effect en gaat Schutter in op de mogelijkheden en beperkingen van de nieuwe methode.

Transcraniële magnetische stimulatie

Geschiedenis

Al rond 45 voor Christus werd aangetoond wat de effecten zijn van het toedienen van elektrische stroom. Dit beschreef Scribonius Largus in zijn Compostitiones (editie 1983). Largus was de vaste arts van de Romeinse keizer Claudius en hij was bekend met de sidderrog die met krachtige elektrische ontladingen zijn prooi verdooft. Hij behandelde een patiënt die last had van hoofdpijn door zo’n sidderrog op het hoofd van de patiënt te leggen. De elektrische ontlading van de rog zorgde ervoor dat de patiënt geen hoofdpijn meer had.

Mechanisme

In 1985 introduceerden neuroloog Anthony Barker e.a. (1985) een methode waarmee ze zonder lichamelijke ingreep elektrische stroom in het hoofd konden opwekken en zo vervolgens de grote hersenschors konden activeren. Deze methode werd later bekend onder de naam transcraniële magnetische stimulatie (TMS) en is gebaseerd op de natuurkundige wetten van Hans Christian Ørsted (1820) en Michael Faraday (1831). Wanneer een kortdurende elektrische stroom door een spoel (een elektrisch element) op het hoofd loopt, wordt een magnetisch veld opgewekt (wet van Ørsted). Vervolgens wekt het magnetische veld lokaal een elektrische stroom op in de buitenste laag van de hersenschors (wet van Faraday).

Barker e.a. (1985) lieten het principe van TMS zien door een spoel 7-10 cm midden op het hoofd te plaatsen en door middel van een magnetische puls een onwillekeurige vingerbeweging te veroorzaken. Wanneer een elektrische lading zich snel over een stimulerend cellulair membraan (een soort vlies) beweegt, ontstaat er een elektrische spanning, wat de vingerbeweging verklaart. Deze elektrische spanning zorgt voor een verhoging van de spanning die in de zenuwcellen van de hersenen aanwezig is. Uiteindelijk wordt de zogenoemde corticospinale baan geactiveerd (figuur 1).

Het maximale magnetische veld dat direct onder de spoel door een standaardmachine kan worden opgewekt, ligt tussen de 1,5 en 2,5 Tesla. Dit komt overeen met ongeveer 40.000 keer de intensiteit van het magnetische veld van de aarde.

Doordat de sterkte van het magnetische veld afneemt, worden alleen de zenuwcellen in de buitenste laag van de hersenen geactiveerd. Maar omdat hersenen op veel manieren zijn verbonden, zijn de effecten ook meetbaar in het andere gebieden van het brein (figuur 2) (Komssi e.a. 2002). Hierdoor kunnen onderzoekers de functionele netwerken in de hersenen onderzoeken.

Wordt TMS langer (15-20 minuten) toegepast, dan kunnen er veranderingen in de hersenen plaatsvinden die langer duren dan de stimulatie zelf (Hallett 2007). Op basis van frequentie en intensiteit van de TMS-pulsen kan de prikkelbaarheid van het gestimuleerde gebied worden beïnvloed.

Frequentie

Onderzoek heeft aangetoond dat stimulatiefrequenties van rond de 1 Hz zorgen voor een verminderde prikkelbaarheid van de grote hersenschors. Een stimulatiefrequentie van 10 Hz of hoger laten juist een verhoging in de prikkelbaarheid van dit hersengebied zien (Maeda e.a. 2000). Dit laat gelijkenissen zien met de 'langetermijndespressie' en 'langetermijnpotentiatie'-effecten die na elektrische stimulatie met lage (1 Hz) en hoge frequentie (25-100 Hz) zijn gevonden bij dieren (Shepherd 1998; Thickbroom 2007).

Ook overdrachtsstofjes zoals glutamaat en gamma-aminoboterzuur zijn van invloed op de effecten van TMS (Hallett 2000). Het type effect kan bovendien afhangen van de basistoestand van het te stimuleren gebied (Silvanto e.a. 2008). Bij patiënten met migraine bijvoorbeeld is een toename in prikkelbaarheid van 1 Hz-TMS waargenomen (Brighina e.a. 2002).

Intensiteit

Behalve de frequentie is ook de intensiteit van de stimulatie van belang. De intensiteit wordt bepaald op basis van de hoeveelheid energie die nodig is om met TMS over de primaire motorische hersenschors in 5 van de 10 gevallen een spierreactie van 50 μV af te leiden (Wassermann 1998). De belangrijkste reden voor het bepalen van deze motorische drempel is de veiligheid en ethiek. Er zijn behoorlijke individuele verschillen in motorische drempels. Deze kunnen deels verklaard worden door de fysieke afstand tussen de schedel en de hersenen en deels door de variatie in neurofysiologie (Wassermann 2002). Het bepalen van ieders drempel zorgt ervoor dat iemand niet onnodig wordt blootgesteld aan hoge intensiteiten tijdens de stimulatie.

De effecten van één TMS-sessie zijn kortdurend en normaal gesproken een uur na de stimulatie niet meer merkbaar. Onderzoekers zeggen dat dagelijkse TMS gedurende een paar weken nodig is om effecten te bereiken die voor langere tijd aanhouden. Behalve het aantal sessies zou ook een hogere intensiteit positief samenhangen met de duur van het effect (Avery e.a. 2006).

Veiligheid

De techniek van TMS is ongevaarlijk en heeft geen nadelige effecten op de gezondheid (Rossi e.a. 2009). Voorwaarde is wel dat er geen epilepsie voorkomt in de eerste graad van de familie van de patiënt. Ook dient er geen metaal aanwezig te zijn in het hoofd van de patiënt. De mogelijkheid om zonder lichamelijke ingreep de hersenen te beïnvloeden, biedt mogelijkheden voor grondig onderzoek en voor toepassingen in klinieken.

Behandeling van depressie

Begin jaren negentig beschreef een groep Duitse onderzoekers de positieve effecten van TMS met hoge frequentie op de linker frontale hersenschors bij twee patiënten met een ernstige depressie (Höflich e.a. 1993). Dit onderzoek was het begin van een reeks gecontroleerde studies naar de effectiviteit van een behandeling met TMS. Eerdere onderzoeken lieten al een verband zien tussen depressie en een hypoactieve linker frontale hersenschors. Deze onderzoeken hebben tot het toepassen van hogefrequentiestimulatie geleid (Baxter e.a. 1989). Een TMS-behandeling bij patiënten met een ernstige depressie bestaat uit gemiddeld tien tot twintig dagelijkse sessies. Ook patiënten die niet voldoende reageren op andere behandelingen en antidepressiva hebben doorgaan zoveel sessies nodig. Hierbij ligt de stimulatie tussen de 800 en 3000 pulsen per sessie en varieert de intensiteit tussen de 80 en 120% van de individuele motorische drempel.

Effectiviteit

Onlangs is er onderzoek gedaan naar de antidepressieve werking van TMS met hoge frequentie, zoals beschreven in 30 kwalitatief hoogwaardige behandelstudies met 1120 patiënten (Schutter 2009). De gebruikte frequenties voor stimulatie lagen tussen de 5 en 20 Hz. Het aantal sessies per behandeling lag tussen de 5 en 20 (μ = 11). De gemiddelde intensiteit van de stimulatie was 97% van de motorische drempel en het gemiddeld aantal stimulaties lag op 1194 pulsen per sessie. Dit onderzoek laat duidelijk zien dat een echte behandeling veel beter werkt dan het ondergaan van een nepbehandeling. Het therapeutische effect is echter van een gematigde grootte (cohens d = 0,39; 95%-betrouwbaarheidsinterval: 0,25-0,54). Deze resultaten zijn ongeveer hetzelfde als eerdere literatuuronderzoeken (Daskalakis e.a. 2008; Lam e.a. 2008) en een recent onderzoek naar de effectiviteit van TMS bij de behandeling van psychiatrische aandoeningen (Slotema e.a. 2010).

Herstel cerebrale balans?

De effectiviteit van TMS met hoge frequentie heeft te maken met een toename in activiteit en prikkelbaarheid van het linker frontale hersengebied. Toch zijn er onderzoekers die zeggen dat het herstellen van de balans tussen de linker en rechter frontale hersendelen belangrijker is dan het verhogen van de activiteit in alleen het linkergebied (Grisaru e.a. 1994).

Met dit idee in gedachten heeft men de laatste jaren in een paar onderzoeken specifiek gekeken naar de effectiviteit van lagefrequentiestimulatie op de rechter frontale hersenschors.

Het eerste onderzoek vond plaats met 67 depressieve patiënten. Na twee weken TMS-behandeling lieten 17 van de 35 patiënten een klachtenvermindering van meer dan 50% zien. In de groep die een placebobehandeling (nepbehandeling) had ondergaan, reageerden 8 van de 32 patiënten met een klachtvermindering van meer dan 50% (Klein e.a. 1999).

Een recent onderzoek met 252 patiënten laat zien dat stimulatie met lage frequentie op de rechter frontale hersenschors veel effectiever is dan een placebobehandeling. Het antidepressieve effect van TMS met lage frequentie is iets groter dan het effect met hoge frequentie, maar de effectgroottes verschillen weinig van elkaar (Schutter 2010).

Voordelen lage frequentie

Een behandeling met TMS met lage frequentie is voor patiënten beter te verdragen dan een behandeling met hoge frequentie. Ook is het aantal bijwerkingen minder. Het vergelijkingsonderzoek laat zien dat de positieve effecten van TMS (zowel lage- als hogefrequentiestimulatie) vergelijkbaar zijn met de positieve effecten van antidepressiva en psychotherapie. ECT (elektroshocktherapie) is het effectiefst, maar gelijk de meest ingrijpende behandeling (figuur 3) (Pagnin e.a. 2004). In alle vergelijkingen is overigens geen rekening gehouden met zaken als demografische kernmerken, ziektegeschiedenis, duur van de depressieve perioden en aanwezigheid van meerdere ziektes tegelijkertijd. In een aantal onderzoeken is laten zien dat TMS ongeveer dezelfde effecten kan behalen als elektroshocktherapie bij patiënten met een niet-psychotische depressie (Janicak e.a. 2002; Schulze-Rauschenbach e.a. 2005). Patiënten met een psychotische depressie hebben overigens geen baat bij TMS (Gershon e.a. 2003).

Erkenning en registratie?

In oktober 2008 adviseerde de Gezondheidsraad aanvullend wetenschappelijk onderzoek uit te voeren met als doel de mogelijkheden en beperkingen van TMS in de psychiatrie, maar ook in de neurologie binnen Nederland, verder te onderzoeken (Gezondheidsraad 2008).

TMS is als behandeling al geregistreerd in Canada en Israel. Ook in de Verenigde Staten heeft de Food and Drug Administration (FDA) in oktober 2008 goedkeuring gegeven voor TMS-therapie bij patiënten die niet reageren op andere therapie. Nu is de vraag of dit gezien de effectiviteit van TMS op basis van de bestaande onderzoeken niet iets te vroeg is.

Verder onderzoek

Een belangrijk focuspunt voor de nieuwe generatie onderzoekers is het verhogen van de effectiviteit door de stimulatieparameters te verbeteren. Ook dienen zij meer inzicht te krijgen in de werkingsmechanismen. Een Canadese groep onderzoekers vond dat het achtereenvolgens stimuleren van de linkerhersenhelft met hogefrequentie-TMS en de rechterhersenschors met lagefrequentie-TMS effectiever is dan alléén stimulatie van de linker- of rechterhelft (Fitzgerald e.a. 2006). Dezelfde onderzoeksgroep liet ook zien dat de effecten sterker zijn wanneer de stimulatie wordt voorafgegaan door een korte behandeling van 6 Hz op een lage intensiteit (Fitzgerald e.a. 2008). Dit effect komt door de snelle veranderingen in de hersenschors, waardoor het effect in samenwerking met de korte hoofdbehandeling optreedt.

Andere hersengebieden?

Er zijn aanwijzingen dat het stimuleren van andere hersengebieden dan de prefrontale hersenschors, zoals de kleine hersenen en de hersenen die achterin liggen, ook antidepressieve effecten heeft. De kleine hersenen zijn namelijk nauw verbonden met de grotere hersenschors (Schmahmann 2000). In de jaren zeventig werd al aangetoond dat elektrische stimulatie van de kleine hersenen leidde tot positieve veranderingen in het humeur (Heath 1977). Soortgelijke effecten zijn ook gevonden met TMS op de kleine hersenen bij gezonde vrijwilligers (Schutter & van Honk 2005; Schutter 2006).

In een eerste studie is gekeken naar de antidepressieve werking van TMS met lage frequentie op de kleine hersenschors die achterin ligt (pariëtale hersenschors). De uitkomst was dat een groter aantal patiënten een vermindering van meer dan 30% in de ernst van depressieve klachten hadden na tien TMS-sessies dan de groep die tien sessies lang een nepbehandeling had ondergaan (Schutter e.a. 2009).

Uit een eerder onderzoek met een PET-scan met C-raclopride is gebleken dat hogefrequentie-TMS op de linker prefrontale hersenschors verhoogde dopamineactiviteit in het stratium (een gebied in de groter hersenen dat onder de schors ligt) tot gevolg had (figuur 4) (Strafella e.a. 2001).

Dit onderzoek beweert dat de antidepressieve effecten niet alleen worden veroorzaakt door stimulatie van de grote hersenschors, maar mede het gevolg zou kunnen zijn van trans-synaptische activering van de door dopamine gestuurde subcorticale beloningscircuits. Uit een recentere PET-studie met C-alfamethyl-tryptofaan blijkt dat TMS met hoge frequentie op de linker prefrontale hersenschors bij gezonde vrijwilligers de serotonineactiviteit in delen van het limbische systeem bevordert (Sibon e.a. 2007). Samen lijken deze studies te suggereren dat de antidepressieve werking van prefrontale TMS samenhangt met neurochemische veranderingen op subcorticaal niveau.

Toepasbaarheid

Duur effect

De vraag hoe lang de antidepressieve effecten van een TMS-behandeling aanhouden, is een van de belangrijkste aandachtspunten bij het toepassen van TMS. Het is opmerkelijk dat een korte behandeling van enkele weken een positief effect laat zien, maar helaas wordt ook aangetoond dat de effecten binnen een aantal weken langzaam verdwijnen (Martin e.a. 2002). Het initiëren van een effect is een noodzakelijke, maar niet voldoende voorwaarde voor de toepasbaarheid van TMS. Het vasthouden van de antidepressieve effecten is een uitdaging.

Het starten van reguliere behandelingen tijdens of na het beëindigen van TMS zou een logische volgende stap kunnen zijn (Bretlau e.a. 2008). Een onderhoudsbehandeling waarbij patiënten regelmatig een korte TMS-behandeling ondergaan, lijkt positieve effecten te hebben en biedt mogelijkheden in het vervolgtraject (Janicak e.a. 2010; O'Reardon e.a. 2005). De beschikbare gegevens zijn nog beperkt en alleen gebaseerd op beperkte studies.

Gecontroleerde studies moeten in de toekomst uitwijzen of dergelijke aanpakken toegevoegde waarde hebben.

Individuele verschillen

Er komt steeds meer aandacht voor de invloed van individuele verschillen (leeftijd, geslacht, lichamelijke kenmerken) op de effectiviteit van TMS. Een groep onderzoekers uit Taiwan heeft onlangs onderzocht dat TMS-behandeling niet effectief is bij vrouwen die in de overgang zitten. Dit geeft mogelijk nieuwe aanwijzingen voor de rol van hormonen bij de effecten van TMS (Huang e.a. 2008). Kort geleden is nog aangetoond dat het stresshormoon cortisol een negatieve invloed heeft op het maken van verbindingen in de hersenen (Sale e.a. 2008). Het gevolg kan zijn dat hoge cortisolwaardes in de hersenen ervoor zorgen dat TMS minder goed aanslaat. Toekomstig onderzoek moet uitwijzen in hoeverre de effectiviteit van TMS-behandelingen wordt beïnvloed door hormonale verschillen tussen verschillende mensen (Schutter & van Honk 2010).

Besluit

De afgelopen jaren is onderzoek gedaan naar de veiligheid en werking van niet-invasieve (waarbij dus niet ín het lichaam wordt gekeken met apparatuur) hersenstimulatie van de hersenen met TMS bij depressie. Onderzoeksresultaten laten zien dat TMS minstens zo effectief kan zijn als psychotherapie en antidepressiva. TMS biedt mogelijk een veilig alternatief voor patiënten die niet reageren op andere behandelingen, of voor patiënten die vanwege de bijwerkingen geen antidepressiva kunnen gebruiken. In hoeverre we de effectiviteit en de toepasbaarheid van TMS kunnen vergroten, moet onderzoek naar de duur van de effecten, de exacte werkingsmechanismen en de rol van individuele verschillen nog uitwijzen.

TMS lijkt een veelbelovende toepassing in de behandeling van depressie, maar er zijn nog vragen en onduidelijkheden over de effectiviteit (Fitzgerald 2009).